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15 de abril de 2024ARTÍCULO ORIGINAL
Cardiotoxicidad tardía por antraciclinas en pacientes tratados por leucemia linfoblástica aguda infantil
Late anthracycline cardiotoxicity in patients treated for childhood acute lymphoblastic leukemia
MSc. Dra. Tamara Cedré Hernández1, MSc. Dra. Liliana Martínez Cárdenas1, MSc. Dra. Marta Beatriz García Caraballoso1, Dr. Alejandro González Díaz2, MSc. Dr. Guillermo González Ojeda1, MSc. Dra. Alina Castillo Villocht2
1Hospital Pediátrico "José Luis Miranda", Santa Clara, Villa Clara, Cuba
2Cardiocentro "Ernesto Che Guevara", Santa Clara
RESUMEN
Introducción: los avances en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil
introducen una mayor expectativa de vida para estos pacientes. Al aumentar el número
de sobrevivientes se detectan cada vez más efectos adversos a largo plazo; entre los más
frecuentes se destaca la cardiotoxicidad tardía por antraciclinas (doxorrubicina y
daunorrubicina), drogas de amplio uso en casi todos los esquemas de quimioterapia pero relacionadas
con daño cardiovascular.
Objetivo: describir las principales alteraciones cardiovasculares tardías secundarias al
uso de quimioterapia por diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda en la niñez.
Material y método: se realizó un estudio descriptivo, longitudinal, retrospectivo de
82 pacientes diagnosticados de leucemia linfoblástica aguda en edades entre cero y 15 años
en el Servicio de Oncohematología del Hospital Pediátrico Universitario "José Luis Miranda"
de Villa Clara en el período comprendido entre 1969 y 2009 que concluyeron el
tratamiento previsto y fueron seguidos en la consulta desde la suspensión del tratamiento hasta mayo
de 2012; se excluyeron los pacientes fallecidos antes del estudio, los que no recibieron
tratamiento con antraciclinas y aquellos que no cooperaron con la investigación. A todos
los pacientes se les calculó la dosis acumulativa de antraciclinas recibida y el tiempo
transcurrido desde la administración de la última dosis hasta el momento del estudio. Se
evaluaron todos los pacientes mediante examen físico, electrocardiograma y ecocardiograma. Para
evaluar la función sistólica se midió la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y la
fracción de acortamiento y, para la función diastólica, las ondas E, A y la relación E/A.
Resultados: predominó la cardiotoxicidad tardía subclínica en los pacientes tratados
con antraciclinas, que afectó a ambos sexos por igual, sin diferencias significativas con la edad
al diagnóstico, ni en las dosis acumulativas recibidas; aparecieron más casos afectados al
aumentar el tiempo de seguimiento.
Palabras clave: cardiotoxinas, antraciclinas, leucemia-linfoma linfoblástico de células precursoras, niño
ABSTRACT
Introduction: advances in the treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia give
a greater life expectancy for these patients. As the number of survivors increase, more
long-term adverse effects are detected. Among the most frequent adverse effects stands
late anthracycline cardiotoxicity (doxorubicin and daunorubicin), drugs widely used in almost
all chemotherapy regimens, but which are related to cardiovascular damage.
Objective: To describe the major late cardiovascular changes which are secondary to
the use of chemotherapy for acute lymphoblastic leukemia diagnosed in childhood.
Material and methods: A descriptive, longitudinal and retrospective study was
conducted with 82 patients diagnosed with acute lymphoblastic leukemia, aged between zero and
15 years of age in the Oncohematology Department of the José Luis Miranda Pediatric
University Hospital of Villa Clara from 1969 and 2009, who completed the planned treatment and
were followed up in consultation from the moment of stopping treatment until May 2012.
The patients who died before the study, those who received no treatment with anthracyclines
and those who did not cooperate with the investigation were excluded. The cumulative dose
of anthracyclines received and the time elapsed between the administration of the last
dose and the beginning of the study was estimated in all patients. All patients were assessed
by physical examination, electrocardiogram and echocardiogram. To assess systolic
function, the left ventricular ejection fraction and the shortening fraction were measured; and
for diastolic function, the E and A waves and the E/A relationship were measured.
Results: Subclinical late cardiotoxicity predominated in patients treated with
anthracyclines, which affected both sexes equally, with no significant differences concerning the age
at diagnosis, or cumulative doses received. More cases affected appeared with increasing
follow-up time.
Key words: cardiotoxins, anthracyclines, precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma, child
INTRODUCCIÓN
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la más común de las enfermedades neoplásicas
en niños. Los avances en su tratamiento con diferentes esquemas de quimioterapia
introducen una mayor expectativa de vida para estos pacientes, que actualmente se
consideran potencialmente curables.1
Al tiempo que aumenta el número de supervivientes de LLA, su tratamiento posee una
serie de efectos adversos sobre los tejidos normales que pueden presentarse de inmediato o
años después de concluido el mismo y que representan limitantes en la vida cotidiana de
los sobrevivientes de cáncer.
Entre las principales armas terapéuticas en la LLA están las antraciclinas, que son un
grupo de medicamentos con cardiotoxicidad demostrada que incluyen, entre otras, la
doxorrubicina y la daunorrubicina, fármacos que actúan a nivel de la división celular y que pueden
provocar afectaciones cardiovasculares. El estudio y el conocimiento de estas afecciones reviste
una gran importancia para su prevención, su diagnóstico y su tratamiento, con vistas a mejorar
la calidad de vida de los pacientes con leucemia que requieren su uso.
Las alteraciones demostradas pueden ser clínicas o subclínicas, estas últimas con
afectación de la función sistólica o diastólica; dependen, entre otros factores, de la dosis de
antraciclinas, del esquema y de la vía de administración, de la edad de comienzo del tratamiento y
del tiempo de seguimiento después de haberlo
recibido.2 Las alteraciones subclínicas se
demuestran por medio de ecocardiogramas y otros procedimientos que no lo superan, en general,
en la práctica clínica. Su uso permite identificar cambios en la función sistólica y
diastólica, especialmente en niños, en quienes las imágenes son claras y de fácil
medición.3
Debido al aumento gradual del número de sobrevivientes de leucemia linfoblástica
aguda infantil tratados en el Hospital Pediátrico Universitario "José Luis Miranda" el presente
trabajo se propone describir las principales alteraciones cardiovasculares tardías secundarias
al uso de antraciclinas y relacionar su aparición con variables de interés.
MATERIAL Y MÉTODO
Se estudiaron 82 pacientes con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda que
concluyeron el tratamiento establecido para su categoría de riesgo en el Servicio de Oncohematología
del Hospital Pediátrico Universitario "José Luis Miranda" de Villa Clara en el período
comprendido entre 1969 y 2009. De los 263 pacientes diagnosticados en ese período de tiempo
140 lograron suspender el tratamiento citostático y constituyeron la población de estudio;
la muestra la formaron 82 enfermos. Se consideraron los siguientes criterios de inclusión
y exclusión:
Criterios de inclusión:
- Pacientes con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda
- Edades entre cero y 15 años
- Tratamiento previsto concluido
- Fallecidos al momento del estudio
- No recibieron tratamiento con antraciclinas
- No cooperaron con la investigación
A todos los pacientes se les realizó el cálculo de la dosis acumulativa de antraciclinas
(DAA) recibida (dosis total en mg/m2) y del tiempo transcurrido desde la administración de la
última dosis hasta el momento del estudio. Se evaluó la afectación cardiovascular clínica
mediante el examen físico en cada consulta y el electrocardiograma en aquellos casos en que se
detectó alguna alteración clínica. Para evaluar la cardiotoxicidad subclínica tardía a todos los
pacientes se les realizó un ecocardiograma con un ecocardiógrafo ALOKA prosound 5500
con registro de Modo mono y bidimensional, Doppler pulsado continuo, color. Para determinar
la función ventricular se estudió la función sistólica mediante el estudio de la fracción de
eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y de la fracción de acortamiento (FA) y la función
diastólica con la medición de las ondas E, A y la relación E/A. Los valores de los exámenes realizados
se compararon con los valores de referencia establecidos según la Serie de Manuales
Prácticos en Cardiología
Pediátrica4 y se consideró la existencia de cardiotoxicidad cuando alguno
de los parámetros estudiados se encontraba alterado. Se relacionó la disfunción cardíaca con
el sexo y la edad en el momento del tratamiento, la dosis acumulativa de antraciclinas y
el tiempo transcurrido entre el tratamiento y la evaluación cardiovascular.
Para realizar el análisis estadístico de los datos se utilizó el paquete de programas
estadístico SPSS versión 13.0 para Windows. Se aplicaron técnicas para determinar la posible
asociación entre variables mediante la prueba de independencia basada en el estadígrafo
Chi-cuadrado, que resultó significativo si la probabilidad asociada resulta menor que el 5% (p<0.05)
y altamente significativa si menor que 1% (p<0.01).
RESULTADOS
De los 82 pacientes estudiados ocho (9.7%) presentaron cardiotoxicidad tardía. En la
evaluación clínica solo se encontró taquicardia en un paciente, constatada en el
electrocardiograma, mientras que aparecieron alteraciones ecocardiográficas como expresión
de cardiotoxicidad subclínica en siete enfermos. El tiempo de seguimiento desde la última
dosis de antraciclinas hasta el estudio osciló entre dos y 29 años, con una media de
seguimiento de 10.7 años.
La tabla 1 muestra los pacientes que presentaron cardiotoxicidad tardía en relación con
el sexo y la edad en que recibieron el tratamiento antraciclínico; no hubo diferencias entre
los sexos ni entre los pacientes que recibieron tratamiento antes y después de los cinco años
de edad. En el presente estudio no se encontró significación estadística al relacionar
la cardiotoxicidad tardía tanto con el sexo como con la edad en que recibieron el
tratamiento (p=0.884, p=0.608), lo que puede estar en relación con el reducido número de pacientes
de la muestra.
Al relacionar la cardiotoxicidad tardía con la dosis acumulativa de antraciclinas se
encontró que seis pacientes (75%) habían recibido una dosis inferior a los
300mg/m2 y solo dos habían sido tratados con dosis superiores (tabla 2). No hubo diferencias significativas entre la
aparición de cardiotoxicidad tardía y las diferentes dosis acumulativas de antraciclinas (p=0.459).
En este estudio se encontró cardiotoxicidad tardía en dos pacientes (25%) en el
seguimiento entre uno y cinco años y en un paciente en los períodos entre seis y 10 años, entre 11 y
15 años y entre 16 y 20 años (12.5%); mayor afectación se encontró posterior a los 20
años (37.5%).
Los resultados de la tabla 3 muestran la relación entre la aparición de la cardiotoxicidad tardía y el seguimiento en años y orientan a la realización de estudios a largo plazo en estos pacientes.
DISCUSIÓN
En diferentes estudios resulta infrecuente la cardiotoxicidad clínica y predominan las
alteraciones subclínicas, como ocurre en la presente serie. Hequet, en un estudio de 141
pacientes tratados con antraciclinas, encontró fallo cardíaco congestivo solo en un paciente,
mientras que detectó alteraciones en la fracción de acortamiento del ventrículo izquierdo en 39
casos;5 dicho estudio plantea entre 4.5% y 7% de fallo cardíaco en algún momento de la
vida en estos pacientes. En un estudio de 168 pacientes Chen y colaboradores solo
encontraron cardiotoxicidad clínica en cuatro pacientes, de los que solo en uno se presentó fallo
cardíaco congestivo.6
La mayoría de las series señalan predisposición del sexo femenino para la
cardiotoxicidad;3,7,8 sin embargo, Hequet y Rathe plantean que el sexo masculino es un factor relacionado
con daño cardiovascular,5,9 resultados que difieren de los del presente estudio, en el que no
se encontraron diferencias entre los sexos.
La literatura consultada señala a los niños pequeños como más susceptibles a la
cardiotoxicidad por antraciclinas, lo que se explica por posible interferencia de las mismas con el
crecimiento de las células
cardíacas,10 aunque algunos autores refieren como más susceptibles, en
general, a los menores de 15
años,3,9-12 lo que explicaría los resultados de esta investigación.
Van der Pal y colaboradores, en un estudio de 601 jóvenes tratados por cáncer pediátrico,
señalan la edad pediátrica como predictor de aparición de cardiotoxicidad
tardía.10
En la mayoría de los estudios realizados se señala que la cardiotoxicidad aparece en
relación con dosis elevadas del fármaco, sobre todo por encima de 300 a
350mg/m2 o
superiores.3,13,14 Van der Pal encontró mayor disminución de la fracción de acortamiento en pacientes
con dosis superiores de antraciclinas;10
sin embargo, otros autores han encontrado que en
los pacientes pediátricos el daño puede ocurrir con dosis inferiores y se plantea que 100
a 150mg/m2 son suficientes para
producirlo.7-9,11 Se ha señalado que dosis bajas e
intermedias de antraciclinas se asocian con el adelgazamiento de las paredes ventriculares y la
dilatación ventricular.15 Lipshultz y colaboradores plantean que ninguna dosis está libre de
producir cardiotoxicidad al aumentar el tiempo de
seguimiento,16 lo que explicaría los resultados
de esta serie.
La mayoría de los investigadores atribuyen gran importancia al tiempo de seguimiento de
los pacientes entre los factores que influyen en el hallazgo de la cardiotoxicidad subclínica;
se plantea que a mayor tiempo de seguimiento mayor número de pacientes presentarán
daño cardíaco.16 Diller señala que en un seguimiento superior a 25 años el riesgo de
cardiotoxicidad en pacientes tratados con antraciclinas en la infancia aumenta de cinco a seis veces
lo esperado en la población
general.12 Los presentes resultados se corresponden con los
estudios anteriores al demostrar la presencia de alteraciones cardiovasculares subclínicas
después de los 16 años de seguimiento.
En la evaluación cardiovascular a largo plazo de pacientes tratados por LLA en la infancia
se encontró cardiotoxicidad subclínica, sin diferencias en cuanto al sexo y a la edad en la
que recibieron el tratamiento, ni la dosis acumulativa de antraciclinas recibida. Se incrementó
el número de pacientes afectados al aumentar el tiempo de seguimiento a partir de la
última dosis de antraciclinas, lo que sugiere la importancia del seguimiento continuo de los
supervivientes de LLA infantil.
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Recibido: 5-2-13
Aprobado: 22-5-13
Tamara Cedré Hernández. Hospital Pediátrico "José Luis Miranda". Avenida 26 de Julio y 1ra. Reparto Escambray. Santa Clara, Villa Clara, Cuba. Código Postal: 50200 Teléfono: (53)(42)271745. Correo electrónico: tcedre@hped.vcl.sld.cu
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